Fermare la malaria sul nascere | Intelligenza-Artificiale

Sviluppare un vaccino contro la malaria migliore con l’aiuto dell’intelligenza artificiale che potrebbe salvare centinaia di migliaia di vite ogni anno

Quando il biochimico Matthew Higgins fondò il suo gruppo di ricerca nel 2006, aveva la malaria saldamente nel mirino. La malattia trasmessa dalle zanzare è seconda solo alla tubercolosi in termini di devastante impatto globale. Si stima che la malaria abbia ucciso circa 627.000 persone nel 2020, per lo più bambini sotto i cinque anni, e quasi la metà della popolazione mondiale è a portata di mano, anche se l’Africa è di gran lunga la più colpita. I sintomi dell’infezione possono iniziare semplicemente con febbre e mal di testa, rendendola facilmente non nota o diagnosticata erroneamente – e quindi non trattata.

Prevenire la malaria è quindi la priorità, ed è per questo che Higgins, professore di parassitologia molecolare all’Università di Oxford, ha lavorato instancabilmente con il suo team per capire come il parassita della malaria interagisce con le proteine ​​dell’ospite umano. Il loro scopo è utilizzare queste conoscenze per progettare terapie migliori, compreso un vaccino che sarà molto più efficace di quello attualmente disponibile.

Quando un essere umano viene punto da una zanzara femmina infetta, uno dei cinque tipi di parassiti della malaria può entrare nel flusso sanguigno. Questi parassiti unicellulari vengono generalmente trasportati nel fegato, dove maturano e si moltiplicano, rilasciandone altri nel flusso sanguigno. Sintomi come febbre, brividi, affaticamento e malessere potrebbero non comparire fino a 10 giorni o quattro settimane dopo il verificarsi dell’infezione, ma la velocità della diagnosi è fondamentale. Delle cinque specie di parassiti che causano la malaria negli esseri umani, due sono particolarmente pericolose. Ad esempio, un’infezione da Plasmodium falciparum può, se non trattata, degenerare improvvisamente in una grave malattia e morte nel giro di un giorno.

La sfida principale per Higgins è la natura mutevole dei parassiti della malaria. La loro capacità di alterare costantemente il loro aspetto e quello dei globuli rossi che li ospitano consente loro di eludere il sistema immunitario umano. “In termini di scoperta di un farmaco, o di un vaccino, ciò rende difficile definirlo e decidere cosa prendere di mira”, afferma. La possibilità di un vaccino pienamente efficace – l’unico modo per fermare la malaria – sembrava remota.

L’urgenza della corsa per sviluppare un vaccino efficace è sottolineata dal numero di team che lavorano per raggiungere tale obiettivo. Attualmente, RTS,S, ampiamente conosciuto con il marchio Mosquirix, è l’unica inoculazione approvata. È stato progettato per i bambini ed è previsto per l’ottobre 2021. Il suo arrivo è stato un “enorme progresso” e “un’ottima notizia”, afferma Higgins. Poiché RTS,S prende di mira solo la prima fase di un’infezione, in cui il parassita della malaria viene trasportato al fegato, ha un tasso di efficacia solo del 30% circa. “Il 30% è un grosso problema. Significa molte vite salvate”, dice. “Ma è molto lontano dal 100% che desideriamo.”

Più recentemente, un altro team dell’Università di Oxford – lo Jenner Institute – ha riportato risultati promettenti di un altro vaccino simile. Il suo approccio, che consiste in tre dosi seguite da un richiamo un anno dopo, ha un tasso di efficacia del 77%. Tuttavia, come Mosquirix, questo vaccino intercetta la prima fase, quella pre-epatica, del ciclo di vita del parassita della malaria.

Al contrario, Higgins – insieme ai suoi collaboratori con sede a Oxford Simon Draper e Sumi Biswas – sta sviluppando vaccini immunogeni per un vaccino multistadio che possa funzionare simultaneamente in ogni fase del ciclo dell’infezione. Al di là dell’ingresso iniziale del parassita nelle cellule del fegato umano, l’obiettivo finale del laboratorio è un vaccino che possa non solo colpire l’invasione delle cellule del sangue che segue l’infezione, ma anche la fase riproduttiva finale del ciclo di vita del parassita, che prevede la fusione dei suoi maschi e gameti femminili. È importante affrontare questa fase, perché altrimenti gli esseri umani infetti possono trasmettere il parassita a zanzare precedentemente non infette se punti di nuovo, continuando il ciclo.

I progressi sono stati combattuti e lenti. Per illustrare il perché, consideriamo il virus COVID-19. Questo tipo di coronavirus ha solo una proteina “spike” sulla sua superficie che un vaccino deve colpire. I parassiti della malaria, invece, secondo Higgins, hanno centinaia o addirittura migliaia di proteine ​​di superficie. Ed è un mutaforma sfuggente.

Fondamentalmente, lo sviluppo di un vaccino che contenga un componente critico che distrugge l’infezione richiede la conoscenza della struttura molecolare di una proteina della superficie del gamete – Pfs48/45 – essenziale per lo sviluppo del parassita nell’intestino medio della zanzara. È qui che Higgins e la sua squadra hanno deragliato. Per anni hanno cercato di decifrare la forma della proteina, con scarso successo. Anche utilizzando due delle migliori tecniche sperimentali disponibili per discernere la struttura di una proteina – la cristallografia a raggi X e la microscopia crioelettronica – i ricercatori sono riusciti a ottenere solo immagini sfocate e a bassa risoluzione. Di conseguenza, i loro modelli strutturali del Pfs48/45 erano necessariamente imperfetti e incompleti.

Questo fino all’arrivo di AlphaFold.

“Abbiamo combattuto questo problema per anni, cercando di ottenere i dettagli di cui avevamo bisogno”, afferma Higgins. “Poi abbiamo aggiunto AlphaFold al mix. E quando abbiamo combinato il nostro modello con la struttura prevista di Alphafold, abbiamo potuto improvvisamente vedere come funzionava l’intero sistema”. Higgins ricorda il momento emozionante in cui il suo studente di dottorato Kuang-Ting Ko – “che aveva provato ogni sorta di cose diverse per migliorare le immagini sperimentali” – irruppe nell’ufficio con la notizia.

“È stato un grande sollievo”, afferma Higgins, e un punto di svolta per il progetto. La combinazione di un laborioso lavoro sperimentale e della previsione dell’intelligenza artificiale ha portato rapidamente a una visione nitida di Pfs48/45. “Le informazioni cruciali di AlphaFold ci hanno permesso di decidere quali frammenti della proteina vogliamo inserire in un vaccino e come vogliamo organizzare tali proteine”, afferma Higgins. “AlphaFold ci ha permesso di portare il nostro progetto al livello successivo, dalla fase scientifica fondamentale alla fase di sviluppo preclinico e clinico”.

AlphaFold non è esente da difetti, ovviamente. Higgins ha osservato che, sebbene il sistema di intelligenza artificiale funzionasse bene nel prevedere come ciascun modulo all’interno di una proteina adottasse la propria struttura, c’erano casi in cui le sue visualizzazioni 3D erano un po’ fuori posto. Per ottenere risultati più accurati e sicuri, è meglio utilizzare AlphaFold insieme a strumenti più tradizionali come la microscopia crioelettronica, afferma. “Sono sicuro che le previsioni di AlphaFold miglioreranno sempre di più. Ma per ora, combinare la conoscenza sperimentale con i modelli AlphaFold è l’approccio ottimale, perché ci consente di mettere insieme tutto. Questo è l’approccio che stiamo adottando per molti dei nostri progetti”.

Il collaboratore di Higgins, il professor Sumi Biswas, condurrà uno studio clinico sull’uomo su Pfs48/45 all’inizio del 2023. Ora che la struttura di Pfs48/45 è stata compresa, ciò consentirà ai gruppi Biswas e Higgins di lavorare insieme per comprendere la risposta immunitaria generata in questi studi di vaccinazione e per progettare vaccini migliori. Nel tentativo di sviluppare un vaccino che funzioni in ogni fase del ciclo vitale della malaria, Higgins sta anche facendo passi da gigante nella comprensione di un altro bersaglio, un grande complesso proteico chiave nello stadio della malaria in cui i parassiti infettano i globuli rossi, causando l’insorgenza della malattia. dei sintomi. Utilizzando una combinazione di AlphaFold e cryo-EM, il team sta lavorando duramente per capire come questo complesso si integri.

Guardando più avanti, Higgins immagina AlphaFold come una tecnologia fondamentale per creare nuove proteine ​​utili da zero, un processo noto come progettazione proteica de novo. “Il futuro di AlphaFold potrebbe non consistere tanto nel prevedere le molecole che già esistono nelle cellule, ma piuttosto nel prevedere le strutture delle molecole che le persone stanno progettando per applicazioni specifiche, come i vaccini”, afferma. “Se siamo in grado di progettare proteine ​​e poi usare AlphaFold per prevedere se si piegheranno nel modo in cui ne abbiamo bisogno, sarà un risultato molto potente.”