Abbiamo dato il nostro nuovo C2S-Scala 27B modellare un compito: trovare un farmaco che agisca come a amplificatore condizionaleuno che aumenterebbe il segnale immunitario soltanto in uno specifico ambiente “positivo per il contesto immunitario” in cui erano già presenti bassi livelli di interferone (una proteina chiave per la segnalazione immunitaria), ma inadeguati a indurre da soli la presentazione dell’antigene. Ciò richiedeva un livello di ragionamento condizionale che sembrava essere una capacità di scala emergente; i nostri modelli più piccoli non sono riusciti a risolvere questo effetto dipendente dal contesto.
Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo progettato a schermo virtuale a doppio contesto per trovare questo specifico effetto sinergico. Lo schermo virtuale prevedeva due fasi:
- Immuno-contesto-positivo: Abbiamo fornito al modello campioni di pazienti reali con interazioni tumore-immunità intatte e segnalazione di interferone a basso livello.
- Immunità-contesto-neutrale: Abbiamo fornito al modello dati di linee cellulari isolate senza contesto immunitario.
Abbiamo quindi simulato l’effetto di oltre 4.000 farmaci in entrambi i contesti e abbiamo chiesto al modello di prevedere quali farmaci avrebbero soltanto potenziare la presentazione dell’antigene nel primo contesto, per orientare lo schermo verso l’impostazione rilevante per il paziente. Dei molti farmaci candidati evidenziati dal modello, una frazione (10-30%) dei farmaci colpiti è già nota nella letteratura precedente, mentre i restanti farmaci sono successi sorprendenti senza alcun collegamento noto precedente allo schermo.
Dalla previsione alla validazione sperimentale
Le previsioni del modello erano chiare. Ha identificato una sorprendente “divisione del contesto” per l’inibitore della chinasi CK2 chiamato silmitasertib (CX-4945). Il modello prevedeva un forte aumento nella presentazione dell’antigene quando silmitasertib è stato applicato nel contesto “positivo al contesto immunitario”, ma ha avuto un effetto minimo o nullo in quello “neutro al contesto immunitario”. Ciò che rese questa previsione così entusiasmante era il fatto che si trattava di un’idea nuova. Sebbene CK2 sia stato implicato in molte funzioni cellulari, incluso come modulatore del sistema immunitario, in letteratura non è stato riportato che l’inibizione di CK2 tramite silmitasertib aumenti esplicitamente l’espressione di MHC-I o la presentazione dell’antigene. Ciò evidenzia che il modello stava generando una nuova ipotesi verificabile e non semplicemente ripetendo fatti noti.
Una previsione, tuttavia, ha valore solo se può essere convalidata nell’applicazione clinica. Il vero test è prima in laboratorio e, infine, in clinica.
Per la fase successiva del nostro progetto, abbiamo portato questa ipotesi sul banco di laboratorio e l’abbiamo testata su modelli di cellule neuroendocrine umane, un tipo di cellula che era completamente invisibile al modello durante l’addestramento. Gli esperimenti hanno dimostrato:
- Il trattamento delle cellule con il solo silmitasertib non ha avuto alcun effetto sulla presentazione dell’antigene (MHC-I).
- Trattare le cellule solo con una bassa dose di interferone ha avuto un effetto modesto.
- Il trattamento delle cellule sia con silmitasertib che con interferone a basso dosaggio ha prodotto una marcata amplificazione sinergica della presentazione dell’antigene.
Sorprendentemente, nei nostri test di laboratorio la combinazione di silmitasertib e interferone a basso dosaggio ha prodotto un aumento di circa il 50% nella presentazione dell’antigene, che renderebbe il tumore più visibile al sistema immunitario.
Quello del modello in silico la previsione è stata confermata più volte in vitro. C2S-Scale aveva identificato con successo un nuovo amplificatore condizionale dell’interferone, rivelando un nuovo potenziale percorso per rendere “caldi” i tumori “freddi” e potenzialmente più reattivi all’immunoterapia. Sebbene questo sia un primo passo, fornisce un potente vantaggio, validato sperimentalmente, per lo sviluppo di nuove terapie combinate, che utilizzano più farmaci insieme per ottenere un effetto più efficace.
Questo risultato fornisce anche un modello per un nuovo tipo di scoperta biologica. Dimostra che seguendo le leggi di scala e costruendo modelli più grandi come C2S-Scale 27B, possiamo creare modelli predittivi del comportamento cellulare che sono abbastanza potenti da eseguire schermi virtuali ad alto rendimento, scoprire biologia condizionata dal contesto e generare ipotesi basate sulla biologia.
I team di Yale stanno ora esplorando il meccanismo scoperto qui e testando ulteriori previsioni generate dall’intelligenza artificiale in altri contesti immunitari. Con un’ulteriore validazione preclinica e clinica, tali ipotesi potrebbero essere in grado di accelerare il percorso verso nuove terapie.
Iniziare con C2S-Scale 27B
Il nuovo modello C2S-Scale 27B e le sue risorse sono oggi disponibili per la comunità di ricerca. Ti invitiamo a esplorare questi strumenti, a sviluppare il nostro lavoro e ad aiutarci a continuare a tradurre il linguaggio della vita.
Fonte: deepmind.google
