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Un nuovo sistema di intelligenza artificiale progetta proteine che si legano con successo alle molecole bersaglio, con il potenziale di far progredire la progettazione di farmaci, la comprensione delle malattie e molto altro.
Ogni processo biologico nel corpo, dalla crescita cellulare alle risposte immunitarie, dipende dalle interazioni tra molecole chiamate proteine. Come una chiave per una serratura, una proteina può legarsi a un'altra, aiutando a regolare processi cellulari critici. Strumenti di previsione della struttura proteica come AlfaFold ci hanno già fornito informazioni straordinarie su come le proteine interagiscono tra loro per svolgere le loro funzioni, ma questi strumenti non possono creare nuove proteine per manipolare direttamente tali interazioni.
Gli scienziati, tuttavia, possono creare nuove proteine che si legano con successo alle molecole bersaglio. Questi leganti possono aiutare i ricercatori ad accelerare i progressi in un ampio spettro di ricerca, tra cui lo sviluppo di farmaci, l'imaging di cellule e tessuti, la comprensione e la diagnosi delle malattie, persino la resistenza delle colture ai parassiti. Mentre recenti approcci di apprendimento automatico Sebbene la progettazione delle proteine abbia fatto grandi progressi, il processo è ancora laborioso e richiede approfonditi test sperimentali.
Oggi vi presentiamo AlfaProteoil nostro primo sistema AI per la progettazione di nuovi leganti proteici ad alta resistenza da utilizzare come elementi costitutivi per la ricerca biologica e sanitaria. Questa tecnologia ha il potenziale per accelerare la nostra comprensione dei processi biologici e aiutare la scoperta di nuovi farmaci, lo sviluppo di biosensori e altro ancora.
AlphaProteo può generare nuovi leganti proteici per diverse proteine bersaglio, tra cui VEGF-Ache è associato al cancro e alle complicazioni del diabete. Questa è la prima volta che uno strumento di intelligenza artificiale è stato in grado di progettare un legante proteico di successo per VEGF-A.
AlphaProteo raggiunge inoltre tassi di successo sperimentale più elevati e affinità di legame da 3 a 300 volte migliori rispetto ai migliori metodi esistenti su sette proteine target da noi testate.
Imparare i modi intricati in cui le proteine si legano tra loro
I leganti proteici che possono legarsi saldamente a una proteina bersaglio sono difficili da progettare. I metodi tradizionali richiedono molto tempo e richiedono più round di lavoro di laboratorio approfondito. Dopo che i leganti sono stati creati, vengono sottoposti a ulteriori round sperimentali per ottimizzare l'affinità di legame, in modo che si leghino abbastanza saldamente da essere utili.
Addestrato su grandi quantità di dati proteici provenienti da Banca dati delle proteine (PDB) e oltre 100 milioni di strutture previste da AlphaFold, AlphaProteo ha appreso i mille modi in cui le molecole si legano tra loro. Data la struttura di una molecola bersaglio e un set di posizioni di legame preferite su quella molecola, AlphaProteo genera una proteina candidata che si lega al bersaglio in quelle posizioni.
Illustrazione di una struttura di legante proteico prevista che interagisce con una proteina bersaglio. In blu è mostrata una struttura di legante proteico prevista generata da AlphaProteo, progettata per legarsi a una proteina bersaglio. In giallo è mostrata la proteina bersaglio, in particolare il dominio di legame del recettore spike SARS-CoV-2
Dimostrazione di successo su importanti obiettivi di legame proteico
Per testare AlphaProteo, abbiamo progettato leganti per diverse proteine bersaglio, tra cui due proteine virali coinvolte nell'infezione, BHRF1 E SARS-CoV-2 dominio di legame del recettore della proteina spike, SC2RBD e cinque proteine coinvolte nel cancro, nell'infiammazione e nelle malattie autoimmuni, IL-7Rɑ, PD-L1, Tracciare, IL-17A E VEGF-A.
Il nostro sistema ha tassi di successo di legame altamente competitivi e le migliori forze di legame della categoria. Per sette target, AlphaProteo ha generato proteine candidate in silico che si sono legate fortemente alle proteine previste quando testate sperimentalmente.
Una griglia di illustrazioni di strutture previste di sette proteine target per le quali AlphaProteo ha generato leganti di successo. In blu sono mostrati esempi di leganti testati nel laboratorio umido, in giallo sono mostrati i target proteici e in giallo scuro sono evidenziate le regioni di legame previste.
Per un bersaglio particolare, la proteina virale BHRF1L'88% delle nostre molecole candidate si sono legate con successo quando testate nel Laboratorio umido di Google DeepMindSulla base dei target testati, i leganti AlphaProteo si legano anche 10 volte più fortemente, in media, rispetto ai migliori metodi di progettazione esistenti.
Per un altro obiettivo, Tracciarei nostri leganti sono persino più resistenti dei migliori leganti progettati in precedenza per questo scopo che sono stati sottoposti più cicli di ottimizzazione sperimentale.
Grafico a barre che mostra i tassi di successo sperimentali in vitro dell'output di AlphaProteo per ciascuna delle sette proteine target, rispetto ad altri metodi di progettazione. I tassi di successo più elevati implicano che devono essere testati meno progetti per trovare leganti efficaci.
Grafico a barre che mostra la migliore affinità per i design di AlphaProteo senza ottimizzazione sperimentale per ciascuna delle sette proteine target, rispetto ad altri metodi di design. Un'affinità inferiore significa che la proteina legante si lega più strettamente alla proteina target. Si noti la scala logaritmica dell'asse verticale.
Convalidare i nostri risultati
Al di là in silico convalida e test di AlphaProteo nel nostro laboratorio umido, abbiamo coinvolto di Peter Cherepanov, Di Katie Bentley E di David LV Bauer gruppi di ricerca della Istituto Francis Crick per convalidare i nostri leganti proteici. In diversi esperimenti, si sono immersi più a fondo in alcuni dei nostri leganti SC2RBD e VEGF-A più forti. I gruppi di ricerca hanno confermato che le interazioni di legame di questi leganti erano effettivamente simili a quelle previste da AlphaProteo. Inoltre, i gruppi hanno confermato che i leganti hanno una funzione biologica utile. Ad esempio, alcuni dei nostri leganti SC2RBD hanno dimostrato di impedire al SARS-CoV-2 e ad alcune delle sue varianti di infettare le cellule.
Le prestazioni di AlphaProteo indicano che potrebbe ridurre drasticamente il tempo necessario per gli esperimenti iniziali che coinvolgono leganti proteici per un'ampia gamma di applicazioni. Tuttavia, sappiamo che il nostro sistema di intelligenza artificiale ha dei limiti, in quanto non è stato in grado di progettare leganti di successo contro un ottavo target, TNFuna proteina associata a malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide. Abbiamo selezionato TNFɑ per sfidare in modo robusto AlphaProteo, poiché l'analisi computazionale ha mostrato che sarebbe estremamente difficile progettare leganti contro. Continueremo a migliorare ed espandere le capacità di AlphaProteo con l'obiettivo di affrontare alla fine obiettivi così impegnativi.
Ottenere un legame forte è solitamente solo il primo passo nella progettazione di proteine che potrebbero essere utili per applicazioni pratiche; ci sono molti altri ostacoli bioingegneristici da superare nel processo di ricerca e sviluppo.
Verso uno sviluppo responsabile della progettazione proteica
La progettazione delle proteine è una tecnologia in rapida evoluzione che racchiude grandi potenzialità per il progresso della scienza in ogni ambito, dalla comprensione dei fattori che causano le malattie all'accelerazione dello sviluppo di test diagnostici per le epidemie di virus, al supporto di processi di produzione più sostenibili e persino alla pulizia dei contaminanti dall'ambiente.
Per tenere conto dei potenziali rischi in materia di biosicurezza, basandoci sul nostro approccio di lunga data alla responsabilità e alla sicurezza, stiamo lavorando con i principali esperti esterni per informare il nostro approccio graduale alla condivisione di questo lavoro e per alimentare gli sforzi della comunità per sviluppare le migliori pratiche, tra cui NTI's (Iniziativa contro la minaccia nucleare) nuovo Forum di Bio AI.
In futuro, lavoreremo con la comunità scientifica per sfruttare AlphaProteo su problemi di biologia di impatto e comprenderne i limiti. Abbiamo anche esplorato le sue applicazioni di progettazione di farmaci presso Isomorphic Labs e siamo entusiasti di ciò che ci riserva il futuro.
Allo stesso tempo, continuiamo a migliorare il tasso di successo e l'affinità degli algoritmi di AlphaProteo, ampliando la gamma di problemi di progettazione che può affrontare e collaborando con ricercatori di apprendimento automatico, biologia strutturale, biochimica e altre discipline per sviluppare un'offerta di progettazione proteica responsabile e più completa per la comunità.
Fonte: deepmind.google
