AlphaFold sta aiutando i ricercatori a scoprire come le mutazioni proteiche causano le malattie e come prevenirle
Luigi Vitagliano è direttore di ricerca presso l’Istituto di Biostrutture e Bioimaging di Napoli, Italia. Condivide la sua storia su AlphaFold.
Essere un biologo strutturale nell’era di AlphaFold è come gli albori dell’estrazione dell’oro. Prima di questa tecnologia, tutti facevano un lavoro scrupoloso per trovare le singole pepite d’oro, pulendole e osservandole una per una. Poi, all’improvviso, è apparsa una miniera d’oro. Non potevamo credere alla nostra fortuna.
Da 30 anni studio le proteine codificate nel nostro DNA. Nella maggior parte delle cellule umane ci sono tra le 20.000 e le 100.000 proteine diverse. In alcuni casi, il modo in cui prende forma la sequenza di aminoacidi in una proteina, noto anche come “ripiegamento delle proteine”, può essere pieno di irregolarità, che sono collegate a molte malattie.
Recentemente, ho osservato una famiglia di proteine umane, note come proteine del dominio di tetramerizzazione dei canali del potassio (KCTD), che sono particolarmente poco conosciute. Ciò che è particolarmente interessante riguardo alle mutazioni di queste proteine – causate da mutazioni genetiche – è la gamma di malattie a cui sono collegate: dalla schizofrenia all’autismo, dalla leucemia ai tumori del colon-retto, nonché disturbi cerebrali e del movimento.
Poiché all’interno delle cellule vengono costantemente prodotte nuove proteine, quelle vecchie o difettose devono essere rimosse. Ci sono 25 tipi di proteine KCTD negli esseri umani, e quattro quinti di loro cercano altre proteine e le contrassegnano per la degradazione e la distruzione. Questo processo è chiamato ubiquitinazione ed è essenziale per mantenere le cellule sane e aiutare a prevenire le malattie.
Quando le proteine KCTD non funzionano correttamente, le conseguenze possono essere debilitanti per la nostra salute. Tuttavia ci sono anche molte cose che non capiamo di loro. Circa un quinto delle proteine KCTD all’interno delle cellule erano misteri per gli scienziati come me: non avevamo idea di cosa facessero, e quindi di come evitare che mutassero e causassero malattie. Finora disponevamo di pochissime informazioni strutturali su di essi, il che ha rappresentato un grave ostacolo alla ricerca KCTD.
Le strutture previste da AlphaFold hanno rivelato che nel corso dell’evoluzione le loro strutture sono rimaste molto simili pur avendo codici genetici molto diversi. Questa è stata una svolta significativa. In precedenza, ci siamo affidati alla genetica per valutare le somiglianze o le differenze tra le proteine. Basandoci solo sui geni, pensavamo che queste proteine sarebbero state molto diverse.
Utilizzando AlphaFold, siamo stati in grado di costruire un nuovo albero genealogico evolutivo basato sulla forma di queste proteine piuttosto che sulla loro sequenza genetica. Gli alberi evolutivi vengono solitamente costruiti utilizzando informazioni genetiche, ma non tengono conto delle somiglianze strutturali. La struttura è correlata alla funzione, quindi l’utilizzo di questo approccio è entusiasmante: potrebbe rivelare tutti i tipi di misteri su quali proteine KCTD abbiano funzioni simili e su come queste funzioni si siano evolute nel tempo.
Ho usato AlphaFold per osservare e confrontare la struttura di tutte le 25 proteine KCTD per somiglianze e differenze, per identificare quali parti di queste proteine sono importanti. Con nostro grande piacere, le strutture previste da AlphaFold sembravano essere molto accurate.
Ad esempio, sapevamo già che una sezione delle proteine KCTD – il dominio BTB – era simile tra tutti i membri della famiglia, e quindi abbiamo presunto che questa fosse la parte più importante. AlphaFold ha rivelato molte altre somiglianze strutturali aggiuntive tra queste proteine e ha aperto un regno di esplorazione completamente nuovo.
Per 60 anni – compresi i 30 anni in cui ho lavorato in questo campo – abbiamo cercato, senza riuscirci, di trovare la connessione tra sequenze e strutture. Intere generazioni di eminenti scienziati non sono state in grado di risolvere questo problema. Poi, quasi miracolosamente, è apparsa questa soluzione. Tutti i nostri dati, le informazioni strutturali per tutti i membri della famiglia KCTD, provengono da AlphaFold. Senza di esso, questo studio non avrebbe potuto essere realizzato affatto.
La mia sensazione era che AlphaFold fosse un sogno. Se qualcuno mi avesse detto che tra due anni avremo più di 200 milioni di strutture proteiche, non ci avrei creduto. Ora, ciò che resta nei prossimi decenni è scoprire esattamente cosa fanno queste proteine. C’è molta più eccitazione e scoperta in vista.
Fonte: deepmind.google
