La corsa per curare un miliardo di persone da una malattia parassitaria mortale | Intelligenza-Artificiale

I ricercatori accelerano la ricerca di trattamenti salvavita per la leishmaniosi

“Stavamo per arrenderci”, dice il dottor Benjamin Perry, un chimico farmaceutico dell’istituto Iniziativa sui farmaci per le malattie trascurate (DNDi). Quando Perry si unì all’organizzazione sette anni fa, con sede a Ginevra, in Svizzera, il suo obiettivo era quello di accelerare la scoperta di nuovi trattamenti per due malattie parassitarie potenzialmente fatali, Malattia di Chagas E leishmaniosi. Nel complesso, hanno ottenuto molto successo. Per un potenziale farmaco contro la leishmaniosi nel portafoglio diversificato di DNDi, tuttavia, i progressi sono rallentati fino quasi a fermarsi.

“Non siamo riusciti a trovare il modo di apportare modifiche che migliorassero la molecola del farmaco”, afferma Perry. “O ha perso tutta la sua potenza come antiparassitario oppure è rimasto lo stesso.”

Tuttavia, le cose cambiarono quando Perry e i suoi collaboratori vennero a conoscenza del sistema di intelligenza artificiale di DeepMind, AlphaFold. Ora, utilizzando una combinazione di lavoro investigativo scientifico e intelligenza artificiale, i ricercatori hanno aperto la strada per trasformare la molecola in un vero trattamento per una malattia devastante.

Nuovi trattamenti per la leishmaniosi non arriveranno abbastanza presto. La malattia è causata da parassiti del genere Leishmania e si diffonde attraverso le punture dei flebotomi nei paesi di tutto il mondo Asia, Africa, Americhe e Mediterraneo.

La leishmaniosi viscerale, la forma più grave, provoca febbre, perdita di peso, anemia e ingrossamento della milza e del fegato. “Se non viene trattata, è fatale”, afferma la dottoressa Gina Muthoni Ouattara, direttore medico senior del DNDi a Nairobi, in Kenya. La leishmaniosi cutanea, la forma più comune, provoca lesioni cutanee e lascia cicatrici durature.

A livello globale, circa un miliardo di persone sono a rischio leishmaniosi e ogni anno ci sono 50-90.000 nuovi casi di leishmaniosi visceralela maggioranza nei bambini. Anche se i trattamenti medici variano da regione a regione, la maggior parte sono lunghi e comportano effetti collaterali significativi.

Nell’Africa orientale, il trattamento di prima linea per la leishmaniosi viscerale prevede un ciclo di 17 giorni con due iniezioni al giorno di due farmaci separati, stibogluconato di sodio e paromomicinadato in ospedale. “Anche per un adulto, queste iniezioni sono molto dolorose, quindi puoi immaginare di dover fare queste due iniezioni a un bambino ogni giorno per 17 giorni”, afferma Ouattara. Prima del lavoro cruciale di DNDi per sviluppare una terapia combinata più breve ed efficace, questo il trattamento è durato 30 giorni.

Un trattamento alternativo richiede un’infusione endovenosa che deve essere conservata refrigerata e somministrata in condizioni sterili. “La cosa più limitante è che tutti questi trattamenti devono essere somministrati in ospedale”, afferma Ouattara. Ciò aumenta i costi e significa che i pazienti e i loro caregiver perdono reddito, scuola e tempo con la famiglia. “Colpisce davvero le comunità”.

Gli sforzi precedenti di DNDi hanno già ridotto la quantità di tempo che i pazienti affetti da leishmaniosi viscerale trascorrono in ospedale. Ma l’obiettivo finale dell’organizzazione è quello di ideare un trattamento orale che possa essere somministrato in una struttura sanitaria locale o anche a casa.

Questo tipo di miglioramento radicale potrebbe richiedere farmaci completamente nuovi. Se stai cercando composti completamente nuovi da trasformare in trattamenti, da dove inizi?

L’approccio di DNDi alla scoperta di farmaci in quest’area di ricerca potrebbe essere definito “vecchia scuola”, afferma Perry, anche se sostiene che c’è una ragione per questo: spesso è il modo migliore per scoprire farmaci. Innanzitutto, i ricercatori esaminano migliaia di molecole per trovare quelle che si dimostrano promettenti nell’attaccare l’organismo patogeno nel suo insieme. Quindi, modificano quelle molecole per cercare di renderle più efficaci. “È un po’ più ‘forza bruta'”, dice. “Di solito non sappiamo come sta andando.”

Questo approccio basato su tentativi ed errori è il modo migliore per trovare nuovi trattamenti per i pazienti, afferma Perry. Ma la fase di ottimizzazione può sembrare un po’ come inciampare nel buio. “Pensi ‘Okay, beh, ho questa sostanza chimica, basta apportare alcune modifiche casuali’, il che a volte funziona”, afferma Perry. Ma con la loro promettente molecola per la leishmaniosi si sarebbero scontrati con un muro di mattoni. “Ci avevamo provato e non aveva funzionato.”

Con la speranza in diminuzione, DNDi ha inviato la molecola a Michael Barrettun professore dell’Università di Glasgow, nel Regno Unito, che negli ultimi dieci anni ha utilizzato una tecnica chiamata metabolomica per svelare come funzionano i farmaci.

“Nel nostro corpo si verificano tutti i tipi di processi chimici in cui scomponiamo le molecole nei loro componenti costitutivi e poi li ricostruiamo”, afferma Barrett. “Questa è la base della vita, davvero.” Collettivamente, queste reazioni chimiche costituiscono il nostro metabolismo. Anche i parassiti, come quello che causa la leishmaniosi, hanno un metabolismo.

Le reazioni metaboliche sono regolate da catalizzatori biologici noti come enzimi. Molti farmaci agiscono interferendo con questi enzimi, quindi Barrett e il suo gruppo cercano i cambiamenti nelle molecole prodotte durante le reazioni metaboliche per capire cosa fa un farmaco.

Ha messo la molecola di DNDi su un parassita della Leishmania. “Certamente, il metabolismo è cambiato”, dice. Barrett e i suoi colleghi hanno notato un grande aumento in una molecola il cui compito è trasformarsi in fosfolipidi, un tipo di molecola di grasso che costituisce le membrane cellulari. Allo stesso tempo, però, il numero di fosfolipidi effettivamente prodotti stava diminuendo.

Barrett capì che l’enzima che avrebbe trasformato la prima molecola in fosfolipidi era quello che veniva influenzato dal farmaco. Interrompere questa reazione era il modo in cui la molecola uccideva il parassita.

Ma dopo aver superato un ostacolo, il gruppo di Barrett ne ha incontrato un altro. Volevano sapere che aspetto avesse il loro enzima bersaglio, ma trovarne la struttura sperimentalmente sarebbe stato quasi impossibile perché si trattava di un tipo di proteina notoriamente difficile da lavorare in laboratorio. “Si incastona nella membrana e questo rende davvero difficile manipolarlo”, afferma Barrett.

Quella avrebbe potuto essere la fine della storia. Ma invece Perry mise Barrett in contatto con i ricercatori di DeepMind che ci stavano lavorando AlphaFoldun sistema di intelligenza artificiale che prevede la struttura 3D di una proteina dalla sua sequenza di aminoacidi. Il team AlphaFold ha preso la sequenza aminoacidica della proteina bersaglio ed è tornato con esattamente ciò di cui Barrett e i suoi colleghi avevano bisogno: una previsione per la sua struttura 3D.

Il gruppo di Barrett ha preso quella struttura e la struttura della molecola del DNDi ed è riuscito a capire come si incastrano tra loro, definendo, almeno virtualmente, il modo in cui il farmaco si lega alla proteina.

Da allora, DeepMind, in collaborazione con l’Istituto europeo di bioinformatica dell’EMBL, ha realizzato un database di milioni di strutture proteiche a disposizione dei ricercatori. Un’implementazione open source del sistema AlphaFold è anche disponibile. “Ora chiunque può semplicemente prendere la propria sequenza di aminoacidi proteici, collegarla ad AlphaFold e ottenere una struttura”, afferma Barrett. “È rivoluzionario.”

“Questo, per me, è il cambiamento più grande apportato da AlphaFold all’ambiente scientifico”, afferma Perry. “Le persone si chiedono sempre: ‘Abbiamo osservato la struttura AlphaFold?’ E’ diventato un linguaggio comune.”

Avere accesso alle previsioni sulla struttura delle proteine ​​si sta rivelando utile in molti modi per i ricercatori impegnati nella scoperta di farmaci.

Esistono più di 20 specie diverse del parassita Leishmania che causano malattie negli esseri umani, ma il gruppo di Barrett lavora con una singola specie, la Leishmania mexicana. Sebbene gran parte di ciò che trovano si traduca in altri, non è un dato di fatto, quindi devono effettuare un controllo incrociato di tutti i risultati. “Possiamo ottenere la versione Leishmania donovani di quel gene bersaglio, possiamo inserirla molto rapidamente nell’algoritmo AlphaFold e vedere, la versione donovani si piega allo stesso modo della versione mexicana?”

Esiste anche una versione umana dell’enzima bersaglio Barrett identificato nel parassita Leishmania. I ricercatori dovranno assicurarsi che solo la versione dell’enzima del parassita venga attaccata da un nuovo farmaco, per evitare potenziali effetti collaterali per i pazienti – cosa che sarà più semplice se sapranno che aspetto ha la versione umana. “Abbiamo ottenuto questa struttura anche da AlphaFold”, afferma Perry.

Naturalmente, AlphaFold non può piegare accuratamente ogni possibile proteina. E per quelli che possono, la struttura da sola non fornisce tutto ciò di cui i ricercatori che si occupano di scoperta di farmaci hanno bisogno. Il prossimo passo avanti sarebbe quello di sviluppare un sistema di intelligenza artificiale in grado di prevedere l’attracco, prendendo la struttura e il farmaco e scoprendo dove si incastrano.

Anche se c’è ancora molta strada da fare prima che la molecola svelata da Barrett diventi un vero trattamento contro la leishmaniosi – se mai ci riuscirà – è stato dimostrato che AlphaFold può abbassare una barriera quando si tratta di studiare nuovi farmaci. Per i ricercatori alla ricerca di nuovi trattamenti per le malattie trascurate, dove i finanziamenti sono spesso limitati, questo potrebbe fare la differenza.

Quando i ricercatori impegnati nella scoperta di farmaci non sanno come ottimizzare una molecola promettente, andare oltre le modifiche facili e veloci significa investire molto più tempo e denaro. Quando i finanziamenti sono scarsi, è più difficile venderli. “Non possiamo gettare i lavelli della cucina sui problemi legati alle malattie tropicali trascurate perché i soldi non ci sono”, dice Barrett.

Ma uno strumento come AlphaFold potrebbe essere accessibile ai ricercatori che non possono utilizzare attrezzature costose per definire con precisione la chimica dei loro composti. “La maggior parte delle malattie con cui lavoriamo sono endemiche in paesi in cui le infrastrutture non sono necessariamente così grandi”, afferma Perry.

Se AlphaFold può aiutare a svelare come una molecola agisce contro una malattia rendendo visibile la struttura che il farmaco prende di mira – come ha fatto con il potenziale nuovo farmaco contro la leishmaniosi di DNDi – potrebbe anche illuminare un percorso per i chimici medicinali come Perry per girare un vicolo cieco molecola in un vero e proprio trattamento. “Non potevamo guardare questo modo fantasioso in cui la nostra molecola interagisce con la struttura e dire: abbiamo solo bisogno di un altro carbonio qui, o sbarazzarci di quell’azoto, spostarlo: quel genere di cose era vietato per noi,” lui dice. “Tranne che ora non lo è.”