AlphaFold risolve uno dei più grandi enigmi della biologia | Intelligenza-Artificiale

Il sistema di intelligenza artificiale aiuta i ricercatori a mettere insieme una delle più grandi strutture molecolari nelle cellule umane

Quando Pietro Fontana si è unito al Wu Lab della Harvard Medical School e del Boston Children’s Hospital nel maggio 2019, aveva davanti a sé quello che è stato definito uno dei puzzle giganti più difficili del mondo. Il compito era quello di mettere insieme un modello del complesso dei pori nucleari, una delle più grandi macchine molecolari nelle cellule umane.

“È stato molto impegnativo fin dall’inizio”, spiega. Il complesso è stato denominato a Behemoth per una buona ragione: è composto da più di 30 diverse subunità proteiche, chiamate nucleoporine, e in totale ne contiene più di 1.000, intrecciate insieme in modo intricato.

Così, quando due anni dopo si è seduto per utilizzare AlphaFold nel suo lavoro per la prima volta – insieme ad Alexander Tong dell’Università della California, Berkeley, che aveva più familiarità con il sistema di intelligenza artificiale – non era sicuro se sarebbe stato d’aiuto. Ma quello che seguì nell’estate del 2021 fu un momento di svolta in qualche modo inaspettato. AlphaFold ha previsto le strutture delle nucleoporine che non erano state determinate in precedenza, svelando una parte maggiore del complesso dei pori nucleari nel processo. Grazie all’intelligenza artificiale potrebbero generare un modello quasi completo dell’anello citoplasmatico del complesso.

“Molti componenti erano già ben noti, ma con AlphaFold abbiamo costruito anche quelli strutturalmente sconosciuti”, afferma. “Ho iniziato a capire come sia in realtà uno strumento grande e utile per noi. Penso che AlphaFold abbia completamente cambiato l’idea di biologia strutturale”.

Scienziati molecolari come Fontana si dedicano da decenni alla decifrazione del complesso dei pori nucleari. È importante perché è il custode di tutto ciò che entra ed esce dal nucleo e si ritiene contenga le risposte a un numero crescente di gravi malattie umaneCompreso sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e altre malattie neurodegenerative. Sapere come è assemblato il complesso potrebbe aprire la porta ad altre scoperte rivoluzionarie, addirittura salvavita.

Il complesso di dimensioni enormi da solo è già abbastanza impegnativo, ma le sue numerose e varie parti rappresentano un’ulteriore complicazione. “Questa è una delle maggiori difficoltà nel raggiungere una soluzione (abbastanza chiara) che ci permetta di interpretare la sequenza e la struttura del complesso”, afferma Hao Wu, il ricercatore principale del laboratorio. Anche con molti dati, il team aveva precedentemente gestito solo immagini strutturali di media risoluzione.

Anche i pezzi mancanti del puzzle hanno ostacolato il progresso. Senza il set completo è difficile dire come si inserisce il puzzle, dice Wu. “Per capire come si uniscono le diverse subunità proteiche, è davvero necessario avere assistenza sulle loro strutture individuali”, spiega Wu.

È qui che AlphaFold ha cambiato il gioco per il Wu Lab che includeva anche Ying Dong e Xiong Pi. Analizzando le proteine ​​trovate nelle uova della rana artigliata africana (Xenopus laevis), usate come sistema modello, il team è riuscito a mappare tutte le diverse strutture delle subunità, fino ad allora sconosciute. “Quando abbiamo iniziato a provare, non sapevamo davvero se le previsioni si sarebbero adattate bene alla mappa”, ricorda Wu. «Ma è quello che è successo. È stato davvero notevole.

Naturalmente, la scienza è uno sforzo collaborativo. Quando si tratta di risolvere un enigma intricato come il complesso dei pori nucleari, non è solo lavoro di squadra, ma il culmine della diligenza e della tenacia di molte squadre in tutto il mondo. Dall’altra parte dell’Atlantico, gli scienziati dell’Istituto Max Planck di Biofisica (MPIBP) e del Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare (EMBL) in Germania hanno utilizzato AlphaFold in combinazione con la tomografia crioelettronica per modellare l’NPC umano. Ciò che hanno ottenuto finora è a nuovo modello due volte più completo di quello vecchio. Coprendo ora i due terzi dell’NPC, gran parte del puzzle è stata risolta ed è stato fatto un grande passo avanti verso la comprensione di come controlla ciò che entra ed esce dal nucleo della cellula.

C’è ancora molta strada da fare: resta l’ultimo terzo. E mentre AlphaFold renderà il puzzle rimanente più facile da risolvere, gli scienziati sono anche consapevoli dei suoi limiti. Secondo Wu, il sistema di intelligenza artificiale ha funzionato bene nel caso del complesso dei pori nucleari perché le sue subunità contenevano strutture elicoidali ripetute, che tendono ad essere più facili da prevedere. Ma potrebbe non essere così semplice per altre proteine.

È importante non trattare AlphaFold – né qualsiasi altro strumento di intelligenza artificiale – come un punto di riferimento. Tenaglia. “In effetti, AlphaFold può darti risultati molto strani”, afferma Wu. “Ma se capisci come prevede, puoi tenerne conto (nell’analisi).”

Tuttavia, è chiaro che AlphaFold non solo ha ampliato i limiti della scienza, ma lo ha anche fatto in un arco di tempo precedentemente ritenuto impossibile. “Sono contento che AlphaFold sia uscito al momento giusto perché ha accelerato notevolmente tutto”, afferma Fontana.

Fontana P., Dong Y., Pi X., Tong AB, Hecksel CW, Wang L., Fu TM., Bustamante C., Wu H. Struttura dell’anello citoplasmatico del complesso dei pori nucleari mediante crio-EM integrativo e AlphaFold. Scienza 376, 6598, (2022). DOI:10.1126/science.abm9326.