Medicina Insilica sta avanzando alla sperimentazione umana di Fase III per testare un farmaco identificato dall’IA mirato alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Questa progressione fornisce al settore della scoperta computazionale di farmaci casi di test empirici, facendo avanzare un farmaco basato sull’intelligenza artificiale oltre le prime valutazioni di sicurezza fino alla convalida dell’efficacia in fase avanzata.
L’IPF distrugge la capacità respiratoria attraverso gravi cicatrici nel tessuto polmonare. I pazienti presentano tipicamente un tasso di sopravvivenza mediano che raggiunge i due-quattro anni dopo la diagnosi. Il farmaco identificato dall’intelligenza artificiale, rentosertib, inibisce la chinasi che interagisce con TRAF2 e NCK per affrontare i meccanismi patologici sottostanti quando somministrato per via orale.
Uno studio randomizzato ha valutato 71 pazienti in 22 centri clinici cinesi, separando i partecipanti in coorti con placebo e con trattamento attivo. I ricercatori hanno somministrato dosi giornaliere di 30 mg o 60 mg in una finestra di osservazione di 12 settimane.
I pazienti assegnati al regime da 60 mg una volta al giorno hanno dimostrato un aumento medio della capacità vitale forzata di +98,4 ml, in netto contrasto con la perdita di capacità di 20,3 ml registrata nel gruppo placebo. I profili di sicurezza sono rimasti gestibili, con eventi avversi che rispecchiavano i tassi di base attesi in tutti i bracci dello studio. Le autorità di regolamentazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense hanno concesso alla risorsa la “designazione di farmaco orfano” nel febbraio 2023.
Prioritizzazione algoritmica dei target tramite multi-omics
Lo sviluppo si basa interamente su Pharma.AI, la pipeline computazionale proprietaria che opera presso Insilico Medicine. Il flusso di lavoro si segmenta in motori distinti che gestiscono compiti specifici di ingegneria biologica e chimica.
PandaOmics esegue la fase iniziale di rilevamento del target. Il sistema acquisisce vasti set di dati biologici, elabora dati genomici, risultati di studi clinici, letteratura accademica e informazioni sui brevetti per costruire modelli di rete biologica completi. Gli algoritmi applicano meccanismi di inferenza causale per identificare nuovi collegamenti tra malattie nascosti nell’architettura dei dati.
PandaOmics ha isolato TNIK come bersaglio biologico primario per quanto riguarda l’intervento IPF. Il sistema computazionale ha bypassato le vie del recettore tirosina chinasi prese di mira dai farmaci antifibrotici esistenti.
Il software ha mappato TNIK come nodo centrale che regola la fibrosi e l’infiammazione tramite i canali di segnalazione Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK e NF-κB. Il processo di selezione del bersaglio ha integrato un quadro di riferimento sui segni distintivi dell’invecchiamento, assegnando un punteggio ai bersagli biologici in base alla loro implicazione in molteplici meccanismi di invecchiamento, infiammazione cronica e rimodellamento della matrice extracellulare.
Feng Ren, PhD, Co-CEO e Direttore scientifico di Insilico Medicine, ha dichiarato: “L’IPF è uno degli esempi clinici più chiari di una malattia legata all’età in cui si intersecano fibrosi, infiammazione cronica, rimodellamento della matrice extracellulare e senescenza cellulare.
“Rentosertib non è stato scoperto partendo da un bersaglio convenzionale e semplicemente analizzando più composti. È venuto da un flusso di lavoro basato sull’intelligenza artificiale incentrato sulla biologia e sull’invecchiamento, che ha collegato TNIK ai meccanismi delle malattie fibrotiche e infiammatorie e quindi ha utilizzato la chimica generativa per creare un candidato farmaco con le proprietà richieste per lo sviluppo clinico.”
Esecuzione di ingegneria molecolare generativa
Dopo la selezione del target, il motore Chemistry42 esegue la progettazione molecolare generativa. Il sistema si discosta dalle tradizionali metodologie di screening ad alto rendimento. Chemistry42 non effettua ricerche nelle librerie di composti esistenti: il sistema applica invece l’apprendimento generativo del rinforzo tensoriale per costruire molecole che si allineano fisicamente con la tasca proteica bersaglio. Questo processo di ingegneria algoritmica bilancia l’adattamento strutturale con le proprietà farmacologiche richieste.
La fase di generazione computazionale ha sintetizzato esattamente 79 molecole fisiche da sottoporre a test. Il team di ingegneri ha selezionato la 55a iterazione per passare ai test preclinici. Questo protocollo di generazione mirata ha ridotto a 18 mesi il tempo che intercorre tra l’avvio del progetto e la nomina del candidato preclinico.
L’architettura fondativa deriva dalla pubblicazione nel 2019 del documento aziendale GENTILE metodologia in Biotecnologie Naturali. La piattaforma stabilisce sistemi riproducibili che regolano la generazione molecolare, evitando i processi di tentativi ed errori ad alta intensità di capitale che definiscono la chimica farmaceutica standard.
Convalida dell’impatto biologico attraverso l’analisi proteomica
La valutazione clinica integra complesse analisi proteomiche per convalidare le interazioni biologiche previste tramite algoritmi. Insilico Medicine utilizza strutture interne di orologio dell’invecchiamento proteomico all’interno dello studio IPF per acquisire letture esplorative di geroscienza.
Gli orologi proteomici dell’età cronologica – tra cui ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT e PAOPAC – tengono traccia dei cambiamenti previsti dell’età biologica risultanti dall’intervento. I ricercatori applicano le traiettorie associate all’età della UK Biobank come set di dati di confronto esterno, contestualizzando le proteine che rispondono al trattamento rispetto a dati di popolazione più ampi.
Gli orologi proteomici correlati al rischio di mortalità, inclusi PAC e OrganAgemortality, forniscono flussi analitici ortogonali insieme agli endpoint clinici standard. I team clinici eseguono analisi delle firme SenMayo e CellAge per valutare la senescenza e la biologia del fenotipo secretivo associato alla senescenza all’interno di modelli cellulari.
Una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su Aging and Disease ha confermato che l’inibizione farmacologica del TNIK produce attività senomorfica, generando riduzioni osservabili negli indicatori di rimodellamento della matrice extracellulare.
Documentare la pipeline computazionale
La transizione di rentosertib attraverso la pipeline clinica fornisce un percorso di dati documentato e sottoposto a revisione paritaria, essenziale per verificare le capacità dell’intelligenza artificiale nelle scienze della vita. Nature Biotechnology ha pubblicato la progressione completa dalla scoperta alla clinica. La pubblicazione descrive in dettaglio la priorità algoritmica del target TNIK, i risultati della chimica generativa, i dati di efficacia preclinica e la farmacocinetica di Fase I umana.
Il giornale di chimica medicinale pubblicato la convalida della biologia strutturale, che descrive in dettaglio la scoperta dei nuovi chemotipi degli inibitori TNIK e fornisce il supporto strutturale tramite la struttura co-cristallina del dominio chinasi TNIK. Medicina della natura documentato i dati sulla sicurezza e sulla funzionalità polmonare della Fase IIa, fornendo una validazione empirica delle previsioni computazionali.
Alex Zhavoronkov, PhD, fondatore e CEO di Insilico Medicine, ha commentato: “Rentosertib è un programma determinante per Insilico perché rappresenta l’intero arco della nostra missione: utilizzare l’intelligenza artificiale non solo per muoversi più velocemente, ma per dare origine a nuova biologia, nuova chimica e nuove opportunità terapeutiche.
“Questo programma è iniziato con l’ipotesi che la biologia dell’invecchiamento potesse aiutare a identificare potenti bersagli per le principali malattie. Ora è avanzato attraverso la scoperta di bersagli, la progettazione molecolare, la convalida preclinica, la sicurezza di Fase I, i dati clinici randomizzati di Fase IIa e lo sviluppo di Fase III. Per il campo della scoperta di farmaci per l’intelligenza artificiale, questa non è più solo una storia di velocità: è una storia di traduzione clinica.”
L’adozione dell’IA nel settore biofarmaceutico richiede dati verificabili riguardanti i risultati umani. Lo studio di Fase III sottopone gli algoritmi generativi al test definitivo di efficacia clinica.
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Fonte: www.artificialintelligence-news.com
